CAUSE DEL CARCINOMA
SQUAMOSO CUTANEO

Il carcinoma squamocellulare cutaneo si sviluppa in seguito all’accumularsi di mutazioni del DNA delle cellule della cute (cheratinociti), principalmente a causa dell’esposizione cronica ai raggi UV. Il carcinoma squamocellulare cutaneo presenta mediamente un numero di mutazioni 5 volte superiori a quelle del tumore del polmone e 4 volte rispetto al melanoma, che sono tra le neoplasie che presentano un carico mutazionale tra i più elevati. Il numero di mutazioni ha importanti implicazioni sul ruolo del nostro sistema immunitario nel controllo dei tumori e sulla probabilità che i nuovi trattamenti immunoterapici siano efficaci.

Una delle mutazioni più frequentemente riscontrate nel carcinoma squamocellulare cutaneo è quella della proteina 53 (p53), che regola il ciclo cellulare e ricopre la funzione di soppressore tumorale: in condizioni normali, attiva la riparazione del DNA danneggiato (se il DNA è riparabile) e può invece dare inizio all’apoptosi (morte cellulare programmata) nel caso in cui il danno al DNA sia irreparabile. La perdita di funzione della proteina 53 permette alle cellule di accumulare danni al DNA e di resistere all’apoptosi, espandendosi alle spese delle cellule normali circostanti (trasformazione tumorale). Altre mutazioni frequenti sono quelle di CDKN2A, coinvolto nel controllo del ciclo cellulare, e di RAS, che ha funzioni di trasdurre segnali di proliferazione cellulare. Le mutazioni in p53, così come quelle di CDKN2A e RAS, si riscontrano non solo nelle cellule neoplastiche, ma anche nella cute fortemente danneggiata dal sole, suggerendo che possano essere eventi precoci, causati dal danno dei raggi UV, nello sviluppo del carcinoma squamocellulare cutaneo, che comunque richiede l’accumularsi di molte altre mutazioni per formarsi e proliferare.

L’altissimo numero di mutazioni riscontrate nel carcinoma squamocellulare cutaneo suggerisce quanto sia importante un sistema immunitario competente nel limitare la crescita tumorale. L’immunosoppressione e le malattie che compromettono la corretta funzionalità del sistema immunitario sono infatti fattori di rischio noti per lo sviluppo del carcinoma squamocellulare della pelle, mentre i nuovi farmaci che favoriscono le risposte anti-tumorali mediate dal sistema immunitario (immunoterapia, in particolare con farmaci anti-PD-1) hanno ottenuto risultati entusiasmanti per il trattamento delle forme localmente avanzate e metastatiche.

L’infezione da HPV (human papillomavirus) può avere un ruolo nell’induzione della carcinogenesi. L’HPV si integra nel DNA e si replica nei nuclei dei cheratinociti; può interferire con le funzionalità di p53 e di altri soppressori tumorali per impedire l’apoptosi e permettere una replicazione cellulare continua. Inoltre, alcuni tipi di HPV possono far perdere l’espressione del recettore TLR9, importante per il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. Si è quindi ipotizzato che l’infezione da HPV possa indurre lo sviluppo del carcinoma squamocellulare cutaneo, mentre l’assenza di attività dell’HPV nelle cellule tumorali suggerisce che il suo ruolo sia verosimilmente limitato all’induzione e non al mantenimento della neoplasia.

Nelle sindromi ereditarie associate al carcinoma squamocellulare, come lo xeroderma pigmentoso, sindrome di Ferguson-Smith, albinismo ed epidermodisplasia verruciforme, si riscontrano mutazioni germinali, ossia presenti dalla nascita in tutte le cellule, in geni coinvolti nella riparazione del DNA, nella pigmentazione e nelle vie di trasduzione del segnale cellulare che regolano la proliferazione cellulare. Le persone affette da queste sindromi hanno un aumentato rischio di sviluppare anche altre neoplasie.
La conoscenza dei meccanismi che causano il carcinoma squamocellulare cutaneo ha implicazioni importanti per lo sviluppo delle terapie mediche dei casi localmente avanzati e metastatici. Se da un lato l’elevato numero di mutazioni non ha consentito l’impiego di terapie a bersaglio molecolare efficaci, per cui ad un maggior numero di mutazioni corrisponde in generale una più alta probabilità di resistenza al trattamento, dall’altro lato ha favorito l’utilizzo di farmaci immunoterapici di nuova generazione (in particolare anticorpi anti-PD-1), che invece hanno una probabilità di successo maggiore in neoplasie con elevato carico mutazionale.