Le mutazioni responsabili del BCC
L’attivazione della via di Hedgehog (Hh) è la causa principale dell’insorgenza dei BCC.
Il gene Hh è stato identificato nel corso degli studi sul moscerino della frutta (Drosophila melanogaster). Quando le proteine di segnalazione Hh non sono attive, il moscerino embrione non si sviluppa correttamente e prende una forma simile a un riccio (hedgehog), da cui deriva il nome.
Nell’uomo il pathway di Hedgehog risulta attivato durante l’embriogenesi, svolgendo importanti funzioni coinvolte nei processi di crescita e differenziazione tissutale, mentre è generalmente quiescente nel corso della vita adulta.
In condizioni normali nell’adulto, il pathway di Hh è inattivo poiché il recettore transmembrana Patched (PTCH), in assenza del ligando Hh, inibisce costitutivamente la proteina Smoothened (SMO), impedendo così l’attivazione della cascata di segnalazione intracellulare mediante il fattore di trascrizione dell’oncogene associato al Glioma (GLI).
La presenza del ligando Hh e il suo legame al recettore PTCH porta alla perdita dell’inibizione di SMO e alla cascata di attivazione di segnali intracellulare mediante il fattore GLI che, grazie alla sua capacità di trasmigrazione nucleare, induce l’attivazione di molti geni bersaglio coinvolti nella proliferazione, sopravvivenza e differenziazione cellulare.
Più del 90% dei BCC ha un’attivazione anomala della segnalazione della via di Hedgehog a causa di mutazioni a carico dei geni coinvolti in questa via, presenti sul cromosoma 9, in particolare delle proteine Patched e Smoothed che funzionano come degli interruttori per accendere questa via di segnale.
Anche la sindrome genetica di Gorlin-Goltz, che predispone alla comparsa di BCC multipli, è legata ad una mutazione del gene PTCH. Si tratta di una malattia a trasmissione autosomica dominante che determina anomalie dello sviluppo. Nell’individuo adulto, oltre a un precoce sviluppo di BCC multipli, si possono evidenziare depressioni palmo-plantari (pits), cisti mandibolari (cheratocisti odontogene), calcificazioni ectopiche della falce cerebrale e alterazioni ossee.
La maggior parte dei BCC sporadici (circa il 90%) presenta mutazioni inattivanti il gene PTCH che perde la sua capacità di inibire la proteina SMO, indipendentemente dalla presenza o meno del ligando.
Meno comunemente i BCC (circa il 10%) presentano mutazioni attivanti di SMO che trasduce il segnale intracellulare indipendentemente dall’azione inibitoria della proteina PTCH.
Poiché l’anomala attivazione costitutiva della via di Hedgehog gioca un ruolo determinante nello sviluppo del BCC, inducendo la proliferazione incontrollata delle cellule basali della cute, l’inibizione della via di Hedgehog ha da subito rappresentato un valido target per la gestione e il trattamento del BCC.
Il ruolo del sistema immunitario
Il sistema immunitario riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo e crescita dei BCC.
Nei pazienti immuno-compromessi (pazienti con HIV o che a causa di trapianti di organo hanno necessità di effettuare terapie immunosoppressive), l’incidenza del BCC risulta 10 volte più elevata rispetto alla popolazione generale.
È stato osservato che circa il 90% dei BCC è positivo per PD-L1 in immunoistochimica e che è un tumore con uno dei più elevati tumor mutational burden (TMB) tra tutti i tipi di cancro umano. Pertanto, i BCC avanzati mostrano caratteristiche (positività per PD-L1 e TMB alto) che lasciano prevedere una elevata risposta alla immunoterapia.
In marrone si osserva la localizzazione in marrone della proteina PD-L1 tra le cellule tumorali e tra le cellule immunitarie infiltranti il tumore
Lipson EJ et al. J Immunother Cancer 2017;5:23; Goodman AM et al. Oncoimmunology 2018; 7: e1404217
L’importanza della conoscenza delle cause del BCC per lo sviluppo delle terapie mediche
La conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo dei BCC e il loro fingerprint immunologico ha consentito di testare, approvare e portare all’introduzione nella pratica clinica di trattamenti a bersaglio molecolare e, più recentemente, anche immunoterapici. Queste opzioni terapeutiche hanno completamente rivoluzionato il trattamento e la gestione complessiva dei pazienti affetti da forme avanzate di BCC sia in termini di risposte obiettive, controllo di malattia e allungamento della sopravvivenza, che in termini di miglioramento dei sintomi legati alla malattia e quindi della qualità di vita globale di questi malati; infatti tali lesioni possono inficiare la qualità di vita del paziente dato che sono spesso localizzate in sedi critiche, dolenti, sfiguranti e a rischio di complicanze come sovrainfezioni, ulcerazioni, sanguinamenti ecc. In alcuni pazienti in immunoterapia, il tumore scompare del tutto.
Inoltre, questi trattamenti sistemici sono caratterizzati da un buon profilo di tossicità che li rende adatti anche ad una popolazione molto anziana e fragile.
Bibliografia
1. Dika E, Scarfì F, Ferracin M, Broseghini E, Marcelli E, Bortolani B, Campione E, Riefolo M, Ricci C, Lambertini M. Basal Cell Carcinoma: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2020 Aug 4;21(15):5572.
2. Goodman AM, Kato S, Cohen PR, Boichard A, Frampton G, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R. Genomic landscape of advanced basal cell carcinoma: Implications for precision treatment with targeted and immune therapies. Oncoimmunology. 2017 Dec 22;7(3):e1404217.
3. Gompertz-Mattar M, Perales J, Sahu A, Mondaca S, Gonzalez S, Uribe P, Navarrete-Dechent C. Differential expression of programmed cell death ligand 1 (PD-L1) and inflammatory cells in basal cell carcinoma subtypes. Arch Dermatol Res. 2021 Oct 13.
MAT-IT-2200601. Ultimo aggiornamento 04/2022. Le informazioni presenti in questa pagina non sostituiscono il parere del medico
▼ I testi dell’area pubblica del sito sono stati realizzati con la collaborazione di: Dott.ssa Maristella Saponara Divisione di Oncologia Medica del Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari e Dr. Giulio Tosti Unità di Dermato-Oncologia, IRCCS, Istituto Europeo di Oncologia